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Dicer高表达可缓解炎症,抑制结肠相关肿瘤的发生

Dicer高表达可缓解炎症,抑制结肠相关肿瘤的发生

题目:Rescuing Dicer expression in inflamed colon tissues alleviates colitis and prevents colitis-associated tumorigenesis

期刊:Theranostics

影响因子:8.579

20206月,来自温州医科大学第一附属医院的Kai-Fu Tang教授在Theranostics”发表了题为“Rescuing Dicer expression in inflamed colon tissues alleviates colitis and prevents colitis-associated tumorigenesis的文章。研究探讨了恶性肿瘤发生前Dicer表达量能否在有炎症的结肠组织中下调,而增加Dicer的表达量能否减轻结肠炎症状,预防结肠相关肿瘤的发生的问题。

研究介绍:

DicerRNA干扰通路的重要组成部分,它对于miRNAssiRNAs的生物合成至关重要。近来有研究发现,Dicer在肿瘤组织中表达量常常下调,并且Dicer突变增加了肿瘤的风险,尤其在肺,肾脏,乳腺和甲状腺中。炎症在结肠癌的发展中起重要作用。然而,Dicer表达在大肠杆菌相关癌变过程中的动态模式仍不清楚。

作者首先检测了56IBD患者(27例克罗恩病和29例溃疡性结肠炎)和57例对照组石蜡包埋的结肠组织中Dicer的表达量。免疫化学结果显示,与对照结肠组织相比,炎症结肠组织中Dicer表达下调。作者使用另外46IBD患者和34例对照组的冰冻炎症结肠组织,发现Dicer在蛋白水平上下调,但在mRNA水平上没有下调。此外,在DSS诱导的急性或AOM + DSS诱导的慢性结肠炎小鼠模型的炎症结肠组织中,Dicer也在蛋白水平上下调,但在mRNA水平上没有下调。这些发现表明在恶性肿瘤发生之前,Dicer在炎症结肠组织中的表达是下调的。

因为炎症会导致氧化胁迫,因此作者假设炎症通过氧化胁迫来抑制Dicer表达。对人结肠上皮细胞系FHC,人结肠肌成纤维细胞系CCD-18Co以及人巨噬细胞系THP-1进行H2O2处理,发现H2O2可以抑制Dicer蛋白表达,但mRNA表达没有变化,而加入N-acetyl-L-cysteineNAC)之后,Dicer表达量上调。并且,对炎症组织施用NAC后,8-OHdG在人和小鼠炎症组织中含量增加。这表明氧化胁迫抑制了Dicer在炎症结肠组织中的表达。

因为之前进行氧化胁迫处理发现,miR-215的表达与处理时间和剂量有关。作者通过双荧光素实验检验了Targetscan预测的3miR-215Dicer UTR区的结合位点,发现这三个位点都可以被miR-215抑制表达。瞬时转染miR-215降低了Dicer蛋白表达,但mRNA表达量没有影响。这些结果表明,氧化胁迫通过诱导miR-215来抑制Dicer的表达。然后,作者研究了炎症结肠组织中的氧化应激是否通过诱导miR-215的表达抑制Dicer的表达。发现miR-215在小鼠炎症结肠组织中上调,并与人炎症结肠组织中的8-OHdG含量成正相关。

之后,作者通过彗星实验和γ-H2AX抗体免疫染色发现敲除Dicer基因的细胞DNA更易受到氧化胁迫带来的损伤。细胞增殖和凋亡实验则显示敲除Dicer基因的细胞对氧化胁迫处理更敏感。在H2O2处理下,敲除Dicer的细胞中细胞质DNA增加以及IL-6表达上升。并且,Dicer表达的降低增强了DSS诱导的结肠炎,促进了大肠组织癌变。

作者分别使用阿那曲唑,小檗碱,普拉洛芬来增强Dicer的表达,发现增强表达的细胞对H2O2诱导的DNA损伤更敏感,且能减少H2O2处理引起的细胞质DNAIL6的增加。在小鼠结肠炎模型中,增加表达量的Dicer可以缓解炎症的发展并且抑制相关肿瘤的发生。

氧化胁迫通过诱导miR-215的表达抑制炎症结肠组织中的Dicer表达

Figure. Oxidative stress represses Dicer expression in inflamed colon tissues by inducing miR-215 expression

[1] Wu X, Chen X, Liu H, et al. Rescuing Dicer expression in inflamed colon tissues alleviates colitis and prevents colitis-associated tumorigenesis[J]. Theranostics, 2020, 10(13):
5749-5762.


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