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搜出纪老师的一篇文章
自从最初发现bcl-2以来，它就和其它基因共同构成了一个主要影响细胞增生、生存和死亡的家庭。单一的基因突变不能导致肿瘤最后的状态，同样bcl-2的改变也遵循这一原则。bcl-2基因与家族的其它成员，以及其它癌基因、肿瘤抑制基因协同发挥作用。
bcl-2的异常表达已经在一系列肿瘤组织的研究中得到证实，并且已从实验室走到了肿瘤病理诊断的实际应用之中。因此，有必要整理一下大量关于bcl-2的研究结果，即关于bcl-2的历史背景，包括对bcl-2基因及其蛋白近期的研究和发现，并为bcl-2的表达在常规病理诊断中的应用提供依据。
1 bcl-2基因、bcl-2蛋白及t(14;18)染色体易位
大约10年前，随着对染色体易位t(14;18)(q32;q21Z)的研究和发展，bcl-2基因被认知〔1〕。这种染色体易位是非霍奇金淋巴瘤中最常见的染色体畸变，占总例数的30%，占滤泡型淋巴瘤例数的70%～80%。由于这种易位的出现，bcl-2的序列与免疫球蛋白重链(IgH)基因并置于14号染色体长臂的32区〔2〕。这一易位并没有阻断bcl-2的编码区，相反，在IgH区增强子的作用下，出现易位的bcl-2等位基因的过度表达。bcl-2多肽除了与EB病毒基因组中开放阅读框产物相关外，与所有其它的已知蛋白都没有相关性。bcl-2多肽是一种相对分子质量为26×103的蛋白，存在于细胞内膜(线粒体膜和核膜)上，以及胞液中(滑面内质网上)。bcl-2与淋巴瘤的关系会使人直接产生bcl-2是一种癌基因的推论，但是，研究表明bcl-2对细胞复制不起作用〔3〕。实际上，bcl-2作为一种生存因素，包含在易位染色体t(14;18)中，可以阻止细胞发生凋亡，并为细胞创造存活的有利条件。
2 bcl-2基因家族及在胚胎发生和正常分化中的作用
一些与bcl-2具有同源序列的基因被识别并分类作为bcl-2家族的成员。根据对细胞寿命的不同作用将这些基因分为2组，一组为抑制凋亡的基因，包括bcl-2、bcl-XL和MCL1。另一组为促进细胞死亡的基因包括bax、bcl-Xs和Bak。大多数的这类基因充当同源或异二聚体，因此，这些基因产物的比例决定了细胞是否能够发生死亡。
bcl-2蛋白在小鼠中表达的免疫组织化学分析表明：bcl-2蛋白在胚胎发生早期就已产生，而且出现在3个胚层中，一旦组织发育成熟，bcl-2的表达就会受到抑制。在人类胚胎发生和发育的过程中，bcl-2可能用来保证细胞的生存能力，以使其能够进一步分化并成熟。在成年人，bcl-2蛋白表达在正常成熟的T、B淋巴细胞、成血细胞、上皮细胞以及神经元内。
bcl-2基因及蛋白的作用在淋巴细胞中得到深入的研究。在分化过程中，淋巴细胞要经受筛选，以选出具有潜在有用性质的克隆。只有一部分循环的B淋巴细胞和髓胸腺细胞能在选择过程中生存，这些生存的细胞显示出bcl-2的高度表达。在造血系统中，bcl-2蛋白表达在所有细胞谱系的更新和(或)再生的干细胞中，但在成熟的血细胞中不表达。在身体的其他部位，bcl-2的表达方式更局限。
3 bcl-2在正常组织中的表达
在成人的上皮组织中，bcl-2的表达可分为两大类：一类受内分泌控制；另一类不受内分泌控制〔4〕。在后一类中，bcl-2主要表达在增殖状态的细胞内，如皮肤、咽、气管粘膜的基底细胞以及肠隐窝细胞。在激素作用下的上皮中出现了bcl-2的不同表达与定位。在成人的前列腺中，bcl-2主要表达在不依赖雄激素的细胞内如基底细胞(图1)，而对雄激素敏感的分泌细胞则不表达bcl-2(图2)。这一发现对临床治疗可能有指导作用，因为bcl-2表达阳性的前列腺癌对激素治疗不敏感。
增生状态的子宫内膜腺中bcl-2表达强阳性，这使内膜细胞在月经周期开始时能够存活，随着月经周期的进行，蛋白的表达量逐渐减少。bcl-2在乳腺小叶上皮中的表达最强，其表达水平在月经期末也会减少。在骨髓的前体细胞中bcl-2表达阳性，而在成熟的细胞中表达阴性。
4 bcl-2在肿瘤中的表达与肿瘤的发生
bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2阳性的肿瘤要比bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺癌。在一些比较常见的恶性肿瘤中，bcl-2表达经常阳性的有：慢性淋巴细胞白血病、慢性髓白血病伴有原始细胞危象者和急性髓白血病几乎100%阳性，滤泡淋巴瘤80%阳性，T、B非霍奇金淋巴瘤65%阳性，霍奇金淋巴瘤40%阳性，乳腺癌80%阳性，神经母细胞瘤40%阳性，鼻咽癌80%阳性，前列腺癌75%阳性，肺鳞癌25%阳性，肺腺癌10%～15%阳性。
单独bcl-2蛋白的表达增多不足以引发肿瘤状态。因为bcl-2能够增强细胞的生存能力，这样就可以生发许多基因现象，bcl-2就可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2和c-myc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这种包含bcl-2和c-myc两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。
关于bcl-2及这一家族的其它基因的确切作用机制还不十分清楚。bcl-2的转录能够影响跨膜转运，影响细胞内的离子分布，阻断氧化作用对细胞组成成分如脂膜的破坏。bcl-2和Ca都定位在线粒体中，因此bcl-2可能影响Ca调节。有人认为：bcl-2可能使Ca重新分布或使之隐蔽，从而降低Ca依赖性核酸酶的活性并阻断凋亡的发生。
5 bcl-2与p53的关系
人们曾经把大部分注意力集中在bcl-2和p53的关系上。野生型p53被认为对bcl-2有下调作用从而促进细胞凋亡。但是突变型p53可能有着相反的作用，它可以替代bcl-2行使功能，从而有利于细胞存活。p53和bcl-2都对细胞周期有影响。这两种蛋白在某些恶性肿瘤中还成反比关系，尤其在淋巴瘤中(包括结内和结外)，例如在MALT(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤)中发现bcl-2和p53的表达相逆转。低分化的MALT淋巴瘤表现显著的bcl-2表达而很少有p53表达，高分化MALT淋巴瘤则正相反。
6 bcl-2与病毒的关系
人类腺病毒、EB病毒和杆状病毒在凋亡中起作用。在很多情况下，它们与bcl-2协同发挥作用。EB病毒与bcl-2的关系在一些背景下被发现。研究表明，EB病毒通过表达隐性膜蛋白-1(LMP-1)从而使bcl-2的表达上调以保护B淋巴细胞不发生凋亡。这种作用可能通过EB病毒核抗原-2(EBNA-2)的表达而增强。在移植后淋巴细胞增生紊乱(PTLD)中，(这种状态与EB病毒关系密切)出现了明显的bcl-2表达增多。EB病毒中的LMP-1和bcl-2蛋白在染色强度及分布上都有很强的平行关系。但在霍奇金病的背景下，这种关系不明显。事实上，EB病毒阳性的霍奇金淋巴瘤中并不出现相应显著的bcl-2的表达，而EB病毒阴性的霍奇金淋巴瘤与bcl-2表达的关系更大。在对来自南非的50例EB病毒LMP-1阳性的霍奇金淋巴瘤的分析中发现，只有3例在单核霍奇金细胞及R-S细胞中出现bcl-2的微弱表达。显然可以推断EB病毒不能单独对bcl-2产生上调作用；这种作用可能是通过其它细胞内蛋白或基因介导的。
7 bcl-2在病理诊断中的应用
在日常工作中提供的bcl-2商业单克隆抗体是很有效的并且适用于石蜡包埋的组织。染色不十分依赖于固定方法，大多数标本可以获得满意的结果，通过抗原修复(借助于微波炉或压力锅预先处理)可使染色增强。
从日常观点看，bcl-2的免疫染色最常用于区别反应性滤泡性淋巴瘤〔5〕。阳性染色位于细胞浆。在滤泡性淋巴瘤的滤泡中出现bcl-2表达强阳性(图3)，而反应性滤泡增生只在滤泡中心的单个细胞内出现阳性(大多数是T细胞)(图4)。染色上的这一区别并非由于bcl-2 mRNA的下调或减少，而主要是因为译后机制导致蛋白水平下降。此时，bcl-2免疫染色不能用于区别不同类型的淋巴瘤。在甲状腺中，bcl-2抗体还不能用于区别桥本甲状腺炎和低分化MALT淋巴瘤。
除了第一应用，bcl-2染色目前不具有太多的诊断价值。bcl-2表达在不同恶性肿瘤中的应用已表明其具有判断预后价值，因此人们对bcl-2的研究仍感兴趣。我们可能会很快达到将初诊的活检组织作bcl-2染色的阶段，其结果可能会指导治疗的选择，并且具有判断预后的重要性。正如前面所提及的，bcl-2表达阳性的肿瘤比bcl-2表达阴性的肿瘤预后要好。
毫无疑问，bcl-2在细胞周期中充当重要角色，它对其它支配细胞生存或死亡的基因和蛋白起重要作用。总之，bcl-2在诊断上的应用决定于这些相互作用，所以bcl-2在细胞周期中的作用方面的认识是重要的。现在随着更多的研究揭示bcl-2基因的复杂性及其相互作用，那么更多地将bcl-2用于常规临床诊断就会成为可能。
论坛病例：
1 bcl-2在肺癌中的意义：
论坛病例：
http://www.pathology.cn/bbs/view ... &extra=page%3D1
Bcl|2是一种广义的抗凋亡基因，可能参与多种肿瘤的发生。与其它的上皮相似，在正常的支气管粘膜，Bcl|2阳性仅限于支气管上皮的基底细胞，而在已经分化的更表层的上皮细胞不表达。如果在这些已经分化的支气管上皮细胞中检测到Bcl|2的表达，则一般认为这些上皮细胞可能已经发生了癌变[1]。有关Bcl|2表达强度与肺癌病理学类型的关系，文献报道结果不一致。Ikegaki等[2]发现6个SCLC细胞系中5个有Bcl|2 mRNA及蛋白的高表达。Yan等[3]也证实了SCLC中Bcl|2的高表达(93%)。本研究发现Bcl|2在各种病理类型的肺癌中都有程度不同的表达，SCLC中Bcl|2的表达显著高于NSCLC，而鳞癌与腺癌中Bcl|2的表达则无显著性差别。这可能与鳞癌，腺癌均源于呼吸道上皮而SCLC源于支气管粘膜和粘液腺内K细胞有关。
在肺癌的研究中，学者们认为Bcl|2的表达与肿瘤的分化程度无关[1]，并认为Bcl|2 的过表达似乎能诱导产生较低侵袭力的肿瘤表型，由此进行的深入研究表明在NSCLC中，Bcl|2的表达与肿瘤的T、N分期无关，而Bcl|2 阳性的NSCLC病人五年生存率显著高于那些Bcl|2阴性的病人[1]，从而认为Bcl|2是预后良好的一个指标。本研究发现在Ⅰ+Ⅱ期肺癌中Bcl|2的表达明显高于Ⅲ＋Ⅳ期肺癌，亦证明Bcl|2表达与肺癌的预后存在良性关系。
CD44主要有两大类：标准型（CD44s）和变异型（CD44v）。正常的上皮细胞可表达CD44s，而CD44v在增生迅速的细胞间隙有独特的分布。在正常肺组织,CD44s主要表达在支气管上皮的基底细胞、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞及Ⅱ型肺泡上皮细胞中，而CD44v6除了在基底细胞及Ⅱ型肺泡上皮细胞表达外，在鳞状化生的上皮细胞中亦可表达。本研究的结果表明，无论是CD44s还是CD44v6，它们在正常肺组织中的表达强度均较弱,而在肺癌组织中有高表达，且主要表达于NSCLC，在SCLC中则极少表达乃至不表达，且鳞癌的表达高于腺癌及大细胞肺癌，这可能与不同的细胞起源有关，但CD44s、CD44v6在肺癌中的表达与其分化程度无关，和文献报道一致[4]。
自从1991年Gunthert等[5]首先证实了CD44与肿瘤转移的相关性以来，许多学者又进行了更深入的研究，所得结果不尽一致。Mizera等[6]认为尽管发生转移的肺癌细胞高表达CD44v6，但与无转移者相比差异无显著性，而Tran等[7]发现CD44v6同肺癌淋巴结转移关系密切。本研究无充足的资料来证实CD44与肺癌转移的关系，但发现CD44v6在Ⅲ＋Ⅳ期肺癌中的表达显著高于Ⅰ＋Ⅱ肺癌。此说明CD44v6的表达有助于肿瘤细胞获得转移潜能，其促转移作用机理可能是表达CD44v6的肿瘤细胞与远隔的淋巴管或血管内某一配体结合，使转移至那里的肿瘤细胞更加稳定地寄生与生长[8]。因此CD44可能在肿瘤的侵袭与转移过程中及对临床分期起一定作用，可能会成为一个评价NSCLC TNM分期的参考指标。SCLC很少表达CD44，这可能说明SCLC发生转移的过程不依赖于CD44。
2 bcl-2在脂肪肉瘤中的作用：
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[ 本帖最后由 luo 于 2010-10-21 20:16 编辑 ]
