frankbj

肿瘤细胞对多种化疗药物产生的交叉耐药（MDR）。多药耐药由于发生机理不同，分为很多种：药物进入机体后受某些因素影响致使肿瘤细胞外的有效药物浓度下降，称为药物性耐药（Pharmacological resistance）；由于肿瘤细胞本身的遗传性及生化特性发生的复杂变化，通过不同途径所导致的，称为生化性耐药（Biochemical resistance）。
细胞膜/核蛋白介导的MDR
ZM0189  MDR-1（P170）
人Pgp是MDR1基因编码的糖蛋白，由1280个氨基酸组成，分子量为170kD，是ATP依赖性药物排除泵，借助ATP供能将药物从跨膜区构成的通道泵出，减少细胞内有效药物浓度从而产生耐药。多种自然界来源的疏水性化疗药物如蒽环类、长春硷类、紫杉醇类及放线菌素等为Pgp底物，与PgpMDR有关，但烷化剂、铂类、氟脲类，MTX或博莱霉素耐药与之无关。来自Ppg或MDR1mRNA高表达的器官或组织的恶性肿瘤如肾癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌或胆道系统等恶性肿瘤对化疗药物不敏感，呈原发性MDR。急性白血病、恶性淋巴瘤、胚胎睾丸癌、卵巢癌、SCLC等Pgp或MDR1mRNA呈低表达，临床初治时可治愈或达明显缓解，一旦复发和（或）转移时则表现为MDR，此即获得性耐药。
ZM0345   MDR
多药耐药相关蛋白（MDR）作为GS-X复合物的转运泵而介导MDR，MRP高表达时GS-X流出明显增高。GSH/GSTs为细胞泛解毒系统，GSH在GSTs相关酶催化下与亲电子剂或某些抗癌药物结合形成GSH复合物即GS-X，经ATP供能由MRP泵出细胞外。MRP高表达可使药物在亚细胞水平分布改变，即核/胞浆药物浓度比值下降，使药物在靶点的有效浓度下降而耐药。食道鳞癌、NSCLC即慢性粒细胞白血病MRPmRNA呈高及极高表达，甲状腺瘤、肾癌、膀胱癌的、卵巢癌及结肠癌等呈低表达。MRP在某些肿瘤有预后意义，如肺鳞癌MRP表达高于其它肺癌细胞类型，且为负性预后因素。
LRP
肺耐药蛋白通过核与胞质间药物运转障碍，或药物被阻隔于胞质囊泡中，使靶点药物浓度下降而耐药。LRP主要介导烷化剂与铂类的耐药，这些药物均以DNA为靶，故提示LRP主要通过核靶点的屏蔽机制介导MDR。肾癌、结肠癌、胰腺癌及子宫内膜癌等呈高表达；而急性白血病、Willm’S瘤、睾丸精原细胞癌、胚胎横纹肌肉瘤及SCLC等化疗敏感性肿瘤呈低表达，提示LRP表达与大多数肿瘤原发有关.
酶介导的MDR
Topoiso merase lla
DNA拓扑异构酶I、II为核酶，在DNA 复制、转录、染色体分离及DNA重组中起重要作用。TOPO II-MDR 主要与TOPO II 质与量的改变有关。耐药细胞TOPO II 含量下降与对TOPO II 抑制剂的敏感性及DNA断裂呈正相关。TOPO II-MDR 亦与细胞增殖周期、细胞信息转运系统及细胞调亡过程受阻等有关。
GST-л
GSH/GSTs（谷胱甘肽硫基转移酶）为细胞解毒系统.GSH在相关酶催化下与其亲电子性的DNA烷化类药物(HN2、CTX、CLB、亚硝脲类、Thiotepa等)、具烷化作用的MMC以及铂类等结合为‘GS-X’，被MRP等‘GS-X’流出泵排出细胞外而耐药。临床有关资料证明：乳腺癌原发灶GST-л表达与ER、PR呈明显负性关系，且腋淋巴结转移阴性者GST-л高表达为复发早、生存期短的指标。
Protein kinase C
蛋白激酶C为一组结构相似，由钙、鳞、甘油三脂激活的同工酶，共有12亚型。研究显示：PKC活性与PgpMDR有关，如上调PKC，Pgp磷酸化增加，细胞内药物浓度下降，细胞的耐药性增加；下调PKC，Pgp磷酸化减少，细胞内药物浓度积聚增加，对化疗敏感性增加。
细胞凋亡及凋亡相关基因与MDR
Bcl-2
Bcl-2高表达时可阻断大多数抗癌药物及放射线诱导肿瘤细胞程序性死亡的通路而介导MDR。Bcl-2家族成员包括Bcl-2、Bax、Bcl-x、mcl-1和A1等。Bcl-2介导的细胞耐药过程为复杂的基因调控过程，其中Bax为肿瘤耐药的重要调控基因，细胞内Bcl-2过量时可结合所有的Bax，剩余的Bcl-2形成同源二聚体抑制细胞凋亡而介导耐药，若细胞内Bax含量增多，则结合所有的Bcl-2，剩余的Bax形成Bax同源二聚体，抑制Bcl-2功能，促进细胞凋亡，使瘤细胞的化疗敏感性增加。
P53
P53为迄今所发现的与人类大多数肿瘤关系最密切的基因，分为野生型（W-P53）及突变型（M-P53）二种形式，当P53基因缺失、突变（M-P53）表达异常时可导致凋亡受阻而介导耐药。M-P53亦可特异性激活MDR1/Pgp启动，产生MDR。人类大多数肿瘤如肺癌、前列腺癌、胃癌、白血病等均有P53改变。
Caspase
半胱氨酸蛋白水解酶（Caspase）在细胞凋亡中有重要作用。细胞内存在Caspase依赖和非依赖的两条信号传导通路，绝大多数凋亡刺激如fas/L、TNF、化疗药物及放疗等均依赖Caspase介导凋亡。当Caspase活性或量异常时，凋亡受阻而发生耐药。Caspase介导的耐药常与Pgp-MDR共存。
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